谢正伟团队研发了一种根据基因指纹和深度学习的药效猜测新体系

2021年6月17日,北京大学谢正伟团队与协作者在Nature Biotechnology(影响因子36.6)在线宣布了标题为“Prediction of drug efficacy from transcriptional profiles with deep learning”的研讨论文,提醒了一种根据基因指纹和深度学习的药效猜测体系(DLEPS,中文名灵素体系)在猜测化合物医治疾病方面的运用。

在该研讨中,研讨人员首要构建了一个神经网络,运用SMILES化学编码作为输入,以匹配L1000数据中丈量的转录组改变,然后运用疾病相关基因指纹来反映特定疾病的“内涵痕迹”,然后评价出化合物对疾病的潜在效果。研讨人员将这种办法和模型称为根据深度学习和基因指纹的药效猜测体系。在猜测基因表达改变部分,体系能够精确的猜测新分子对转录组形成的影响,在练习集和测验会集,猜测的表达谱改变和试验表达谱改变的均匀相关性分别为0.90和0.74。

研讨人员针对商用小分子数据库(包含FDA同意药物、天然产品、临床数据库)猜测了医治三种疾病(肥壮、高尿酸血症、非酒精性脂肪肝炎)的化合物。结果标明,关于肥壮,研讨人员发现三种灵素体系猜测化合物可下降小鼠的脂肪含量、诱导褐变基因(白色脂肪组织变成棕色脂肪组织)表达上调、减轻了小鼠的体重,达到了瘦身的意图。关于高尿酸血症,灵素体系成功猜测了天然产品紫苏烯,其可下降血清尿酸才能上优于四种阳性药物,还具有抗炎和抗纤维化的优势。关于非酒精性脂肪肝炎,研讨人员发现三种MEK-ERK信号通路抑制剂可缓解非酒精性脂肪肝炎相关的肝脏病理,也是初次提醒了MEK-ERK通路在非酒精性脂肪肝炎中的重要效果。


 综上所述,灵素体系可成功运用于挑选医治肥壮、高尿酸血症和NASH的化合物,整体精确率超越50%。且灵素体系可战胜传统药物开发的困难,不依靠于疾病的靶点信息,仅根据基因指纹就可猜测高度多样化和杂乱疾病的候选分子。除在挑选疾病候选小分子方面的效果外,该研讨还标明灵素体系在发现疾病致病机制以及疾病致病靶蛋白方面的潜力。跟着组学的开展运用,大多数疾病,包含年纪依靠疾病、代谢紊乱和癌症,都有清晰的基因符号,这为灵素体系运用于其它疾病供给了根底。值得重视的是,灵素体系关于尚无清晰医治靶点的疾病或会带来意想不到的效果,有望成为制药职业的有利东西,为杂乱疾病患者带来福音。

 该研讨论文投稿至Nature Biotechnology后得到了三位审稿人的高度评价。他们以为这是“一个高度原创的战略”,“是榜首个用神经网络连接化合物结构和基因表达谱的报导”。论文中触及的小分子-神经网络-基因表达改变-药效的算法结构现已请求国内外专利。

北京大学世界癌症研讨院谢正伟副研讨员,根底医学院郑瑞茂研讨员,榜首医院/世界癌症研讨院张宁教授,根底医学院周虹副教授为该论文的一起通讯作者。北京大学世界癌症研讨院/根底医学院硕士朱杰、郭冰冰,副主任技师王昕,亿药科技成员王靖翔、高超景为论文的一起榜首作者。研讨得到了国家重点研讨方案组成生物学专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金的支撑。

原文链接:

(北京大学世界癌症研讨院)